La Fundación

Usted está en: Inicio > La Fundación > Investigación > 4. Otras ayudas o subvenciones

La unidad de Investigación es beneficiara de una ayuda para apoyar las actividades de los grupos de investigación que desarrollen su actividad en el Principado de Asturias en el período 2014-2017 en la categoría de Grupos Consolidados. Dicha ayuda está financiada por el Principado de Asturias, a través del Plan de Ciencia, Tecnología e Innovación 2013-2017 y cofinanciada por la Unión Europea a través del Fondo Europeo del Desarrollo Regional (FEDER).

Dicho proyecto se basa en la descripción, por parte del Grupo, de un fenotipo de células mononucleares inflamatorias (CMIs) del estroma intratumoral del 32% de los carcinomas mamarios, asociado con una elevada probabilidad de desarrollo de metástasis a distancia (97,6%); así como otro fenotipo de CMIs altamente relacionado con la metastatización ganglionar. Esas CMIs prometastáticas son fácilmente identificables por la determinación de metaloproteasa (MMP)-11 y MMP-1, respectivamente. El objetivo principal del proyecto es estudiar si las células mononucleares de la sangre periférica (PBMCs) de pacientes con cáncer de mama modifican su fenotipo en respuesta a señales provenientes de las células cancerosas de tumores mamarios, o bien si esas células defensivas tienen una predisposición a un cambio fenotípico que influya en el pronóstico de la enfermedad. Para todo ello, se analizará el fenotipo de las PMBCs y su influencia sobre líneas de cáncer de mama y tumores primarios, estudiando la expresión de diversos factores inflamatorios y su capacidad proliferativa, invasiva y su apoptosis. Finalmente se investigará la posible influencia de células madre mesenquimales (CMMs) de origen uterino (hUCESCs) sobre las PBMCs, y el efecto de ello en las células tumorales, con el objeto de encontrar una nueva terapia contra el cáncer de mama que podría "reeducar" las PBMCs hacia un fenotipo más favorable.

 Los objetivos concretos del proyecto son los siguientes:

 A. Análisis de la interacción entre las células mononucleares provenientes de la sangre periférica (PBMCs) y las células tumorales en el cáncer de mama:

  1.   Evaluar el fenotipo de las células mononucleares de la sangre periférica (PBMCs) de mujeres con cáncer de mama invasivo según la expresión de MMP-1 y/o MMP-11, e investigar las posibles diferencias de fenotipo respecto a las PBMCs de mujeres sanas (controles).
  2.   Comparar el fenotipo de las PBMCs, en cuanto a la expresión de MMP-1, MMP-11, y factores relacionados con la inflamación (IL-1, IL-5, IL-6, IL-17, IFNβ y NFκB), entre los diferentes subgrupos de mujeres con cáncer de mama (clasificadas según la expresión de MMP-11 por las células mononucleares inflamatorias (CMIs) del estroma intratumoral, y según la expresión de MMP-1 por las CMIs de los ganglios centinela metastáticos).
  3.   Evaluar la influencia de los distintos fenotipos de PBMCs de mujeres con cáncer de mama (según la expresión de MMP-1 y/o MMP-11), sobre las células tumorales:

3a. Analizando la capacidad proliferativa, invasiva, apoptosis, y perfil de citoquinas de líneas celulares de cáncer de mama con diversa agresividad biológica (MCF-7 y MDA-MB-231).

3b. Analizando la capacidad invasiva, apoptosis de las células tumorales provenientes de cultivos primarios de cáncer de mama.

 

B. Estudio de la interacción entre los fibroblastos asociados al tumor (FATs) y las células tumorales en el cáncer de mama:

 

  1. Analizar el perfil de expresión de factores relacionados con la interrelación tumor/estroma, con el proceso inflamatorio, y con la estimulación del crecimiento tumoral en los fibroblastos asociados a tumor (FAT) mamarios clasificados según la expresión de MMP-11 por los CMIs intratumorales.
  2. Comparar  las diferencias de expresión existentes entre los FAT solos o co-cultivados con células tumorales comerciales de mama con distinta agresividad (MCF7 y MDA-MB-231).
  3. Analizar la influencia de los FAT sobre la capacidad invasiva de las líneas celulares comerciales de cáncer de mama. C. Evaluación de la modulación del comportamiento de las células estromales por las células madre mesenquimales de cérvix uterino (hUCESCs).
  4. Evaluar el efecto del medio condicionado de las células madre del cérvix uterino (MC-hUCESCs) sobre los diferentes fenotipos de PBMCs.
  5. Estudiar el efecto del MC-hUCESCs sobre los FATs de tumores mamarios (clasificados según la expresión de MMP-11 por los CMIs intratumorales).
  6. Evaluar el efecto del MC-hUCESCs sobre los cultivos primarios de cáncer de mama con distintos grado de agresividad (clasificados según la expresión de MMP-11 por las CMIs intratumorales).
  7. Investigar el potencial efecto terapéutico del MC-hUCESCs in vivo en carcinomas de mama agresivos (clasificados según la expresión de MMP-11 por las CMIs intratumorales) transplantados en ratones inmunosuprimidos. Objetivos secundarios:
  8. Sentar las bases para un seguimiento clínico de todas las mujeres con cáncer de mama incluidas en el estudio, para determinar el impacto cada fenotipo de PBMCs sobre el desarrollo de metástasis hematógenas.
  9. Determinar un fenotipo estromal predictivo de la evolución clínica de las pacientes en cuanto al desarrollo de metástasis hematógenas y ganglionares.Evaluar la potencialidad del MC-hUCESCs en otros tipos de tumores como el de próstata.

 

Resultados obtenidos:

Los estudios indican que existe una diferencia fenotípica entre los PBMCs de pacientes con tumores y de mujeres sanas, llegando a identificar hasta un 25% de pacientes con cáncer de mama con una alta expresión de un marcador implicado en la progresión tumoral y el desarrollo de metástasis. Asimismo, los datos indican que los PBMCs  adquieren ese fenotipo una vez entran en contacto con el tumor.

Por otra parte, se ha evaluado la influencia del fenotipo de células mononucleares inflamatorias intratumorales (CMIs) de mujeres con cáncer de mama invasivo, en cuanto a la expresión de MMP-11, sobre el perfil de expresión génica de los fibroblastos asociados a tumor (FATs). Se ha evidenciado que la ausencia o presencia de expresión de MMP-11 en las CMIs influye en el fenotipo de los FATs, apoyando así la hipótesis del presente proyecto, es decir la posible existencia de una predisposición del estroma en favorecer la metástasis. Además, tras analizar la expresión génica de 19 factores relacionados con la promoción del crecimiento tumoral de FATs solos o en co-cultivos con líneas celulares tumorales de cáncer de mama (MCF-7 y MDA-MB-231), se ha encontrado que ambas líneas celulares influyen en el perfil molecular de los FATs. Sin embargo, el análisis de la influencia de dichas líneas celulares sobre los FATs de acuerdo a su origen de tumores mamarios primarios con CMIs que expresan o no la MMP-11, muestra que la interrelación entre FATs de tumores MMP11+ por las CMIs y una línea tumoral agresiva (MDA-MB-231) arroja un mayor potencial favorecedor de la agresividad tumoral. Dichos resultados han dado lugar a una publicación en la prestigiosa revista internacional Molecular Carcinogenesis (Gonzalez L., Molecular Carcinogenesis, 2015).

Estos resultados, han llevado a iniciar los estudios que permiten investigar la influencia de los FATs sobre la capacidad invasiva de líneas celulares de cáncer de mama. Así, se ha evidenciado que los FATs pueden inducir la regulación positiva de genes implicados en la progresión del cáncer de mama. Además, se demostró que los FATs de tumores con MMP11+ por las CMIs pueden promover la invasión de las células tumorales y favorecer la angiogénesis. Estos resultados han sido recientemente publicados en una revista internacional de impacto (Eiro N., Cellular Oncology, 2018).

 


(Click para ampliar)

(Click para ampliar)

(Click para ampliar)